Правила дозирования антибиотиков с хронической почечной недостаточностью

Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов. Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одной из основных функциональных характеристик почек является клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина. В данной статье приведены рекомендации по дозированию наиболее часто применяемых антимикробных препаратов в зависимости от клубочковой фильтрации. Также рассматриваются правила дозирования основных антимикробных препаратов при гемо- и перитонеальном диализе. 

Как известно, большинство антибактериальных препаратов частично или полностью выделяется через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования (дозу и/или интервал) многих антибактериальных препаратов. Однако это не относится к таким препаратам, как азитромицин, амфотерицин В, диритромицин, доксициклин, итраконазол, клиндамицин, оксациллин, рифампицин, хлорамфеникол, цефтриаксон. 

Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одна из основных функциональных характеристик почек– клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина (КК). 

Существуют различные способы определения КК исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови. Разработаны специальные формулы, по которым с учетом массы тела, возраста и пола пациента можно рассчитать КК у взрослых пациентов. 

Наиболее известными и фактически общепризнанными являются формулы Кокрофта и Голта (Cockcroft & Gault). Для расчета КК по формулам Кокрофта и Голта необходимо знать только один биохимический параметр – уровень креатинина в сыворотке крови, определение которого возможно в любой лаборатории. Поскольку в России принято определять креатинин в мкмоль/л, приводим адаптированный для нашей страны вариант этих формул:

	для мужчин:
	KK =	[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8
	для женщин:
	KK =	[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8	x 0,85

Приведенные формулы применимы для пациентов с нормальной или сниженной массой тела. У пациентов с ожирением КК расчитывается по тем же формулам, но вместо фактической используется долженствующая масса тела. В повседневной клинической практике во многих случаях для ориентировочной оценки уровня КК можно использовать данные, представленные в табл. 1. 

В педиатрической практике для расчета КК используется другая формула– формула Шварца (Schwarz):

	для детей:
	KK =	Длина тела (см) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,0113	x k

где k – возрастной коэффициент пересчета:
0,33 – недоношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;
0,45 – доношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;
0,55 – дети в возрасте 2–14 лет;
0,55 – девочки старше 14 лет;
0,70 – мальчики старше 14 лет. 

Таблица 1. Ориентировочное определение клиренса креатинина

Концентрации креатина в сыворотке крови Клиренс креатина, мл/мин мг% мкмоль/л < 2 < 177 > 40 2-4 177-354 20-40 4-8 354-707 10-20

Таблица 2.Дозирование аминогликозидных антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью

Традиционный режим введения аминогликозидов Препарат Т1/2, в норме / ПН * Клиренс креатина, мл/мин   10-20 >10 Амикацин 1,4-2,3/17-150 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12-18 ч 20-30% каждые 24-48 ч Гентамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12 ч 20-30% каждые 24-48 ч Тобрамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12 ч 20-30% каждые 24-48 ч Нетилмицин 2-3/35-72 50-90% каждые 12 ч 20-60% каждые 12 ч 10-20% каждые 12 ч Стрептомицин 2-3/30-80 50% каждые 24 ч 50% каждые 24-72 ч 50% каждые 72-96 ч

Однократное введение аминогликозидов КК**, мл/мин >80 от 60 до 80 от 40 до 60 от 30 до 40 от 20 до 30 от 10 до 20   Препарат Одна доза через 24 ч, мг/кг Одна доза через 48 ч, мг/кг Гентамицин Тобрамицин ь э ю 5,1 4,0 3,5 2,5 4,0 3,0 2,0 Амикацин Канамицин Стрептомицин ь э ю 15,0 12,0 7,5 4,0 7,5 4,0 3,0 Нетилмицин 6,5 5,0 4,0 2,0 3,0 2,5 2,0 * ПН - почечная недостаточность, ** КК - клиренс креатина

Как известно, всем пациентам при назначении аминогликозидных антибиотиков (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин), обладающих потенциальным ото- и нефротоксическим действием, желательно проводить мониторинг сывороточной концентрации данных препаратов. Поэтому на изменение дозирования и режима введения аминогликозидов у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратить особое внимание. Следует отметить, что в большинстве случаев аминогликозиды рекомендуется вводить 1 раз в сутки (табл. 2). 

Так как различные препараты могут иметь различные пути элиминации, то не представляется возможным создать единые правила дозирования антибиотиков при почечной недостаточности. Так, например, ко-тримоксазол не следует использовать при тяжелой почечной недостаточности (КК 15 мл/мин назначается 1/2 суточной дозы; фармакокинетические параметры офлоксацина и левофлоксацина значительно изменяются при нарушенной функции почек (период полувыведения увеличивается в 4–5 раз), в то время как грепафлоксацин выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт и режим его дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется. Рекомендации по дозированию антибиотиков в зависимости от функции почек приведены в табл. 3. 

Дозирование антибиотиков при гемодиализе и перитонеальном диализе 

При антибактериальной терапии у пациентов, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, предпочтение следует отдавать препаратам с низкой способностью к кумуляции. Так как большинство антибиотиков выводится из организма при диализе, то, как правило, их следует назначать в конце данной процедуры (не удаляются при диализе клиндамицин, фузидиевая кислота, ванкомицин). 

Необходимо обращать внимание на то, что при диализе в редких случаях антибиотики могут частично возвращаться обратно в плазму, что зависит от свойств диализующих мембран. Рекомендации по дозированию антибиотиков при проведении диализа приведены в табл. 4. 

Таблица 3. Дозирование антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью [2]

Препарат Разовая доза, г Интервал дозирования, ч Клиренс креатина, мл/мин > 80 80-50 50-10 < 10 Пенициллины Азлоциллин 2,0-4,0 4-6 4-6 8 12 Амоксициллин 0,25-0,5 8 8 8-12 12-24 Амоксициллин/ клавуланат 0,25-0,5 8 8 12 12-24 Ампициллин 0,5-2,0 4-6 4-6 8 12 Ампициллин/ сульбактам 0,75-3,0 6-8 6-8 8-12 24 Бензилпенициллин 1-4 млн ЕД 4-6 4-6 4-6 4-6 (0,5-2,0 млн ЕД) Бензилпенициллин/ новокаиновая соль 0,6-1,2 млн ЕД 12 12 12 12 Мезлоциллин 3,0-4,0 4-6 4-6 8 8 (2,0 г) Оксациллин 0,5-2,0 4-6 4-6 4-6 4-6 Пиперациллин 3,0-4,0 4-6 4-6 8 12 Пиперациллин/ тазобактам 2,5-4,5 6-8 6-8 8 8-12 Тикарциллин/ клавуланат 3,2-5,2 6-8 6-8 8-12 (3,2 г) 12 (1,6 г) Феноксиметил- пенициллин 0,25-0,5 6 6 6 6 Пероральные цефалоспорины Цефадроксил 0,5-1,0 12-24 12-24 12-24 (0,5 г) 36 (0,5 г) Цефаклор 0,25-0,5 8 8 8 8 Цефалексин 0,25-1,0 6 6 8-12 24-48 Цефиксим 0,4 24 24 24 (0,3 г) 48 Цефподоксим проксетил 0,1-0,4 12 12 24 24 Цефуроксим аксетил 0,125-0,5 12 12 12 24 (0,25 г) Парентеральные цефалоспорины Цефазолин 0,5-2,0 8 8 8-12 (0,5-1,0 г) 12-24 (0,5-1,0 г) Цефамандол 0,5-2,0 4-8 6 8 12 (0,5-1,0 г) Цефепим 1,0-2,0 12 12 24 48 Цефокситин 1,0-2,0 6-8 8-12 12-24 12-48 (0,5-1,0 г) Цефотаксим 0,5-2,0 8-12 8-12 12-24 24 Цефтазидим 1,0-2,0 8-12 8-12 12-24 24-48 Цефтизоксим 1,0-3,0 6-8 8 (0,5-1,5 г) 12 (0,25-1,0 г) 24 (0,5 г) Цефтриаксон 0,5-2,0 24 24 24 24 Цефуроксим 0,75-1,5 8 8 8-12 24 (0,75 г) Монобактамы Азтреонам 1,0-2,0 6 8-12 12-24 24 Карбапенемы Имипенем 0,5-1,0 6-8 6-8 (0,5 г) 8-12 (0,5 г) 12 (0,5 г) Меропенем 0,5-1,0 8 8 12 24 Тетрациклины Доксициклин 0,1 12 12 12 12 Миноциклин 0,1 12 12 12 12 Окситетрациклин 0,25-0,5 6 6 Используется доксициклин Тетрациклин 0,25-0,5 6 6 Макролиды Азитромицин * 0,5 Без изменений Кларитромицин 0,25-0,5 12 12 12-24 24 Рокситромицин 0,15 12 12 12 12 Эритромицин:      основание 0,25-0,5 6 6 6 6      стеарат 0,25-0,5 6 6 6 6      этилсукцинат 0,4 6 6 6 6      лактобионат 0,5-1,0 6 6 6 6 Линкосамиды Клиндамицин 0,15-0,3 6 6 6 6 Фторхинолоны Левофлоксацин внутрь 0,25-0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г) Левофлоксацин внутривенно 0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г) Ломефлоксацин 0,4 24 24 24 (0,2) – Норфлоксацин 0,4 12 12 24 24 Офлоксацин внутрь 0,2-0,4 12 12 24 24 (0,1-0,2 г) Офлоксацин внутривенно 0,2-0,4 12 12 24 24 (0,1-0,2 г) Пефлоксацин 0,8         Ципрофлоксацин внутрь 0,25-0,75 12 12 12 (0,25 г) 24 Ципрофлоксацин внутривенно 0,2-0,4 12 12 12 (0,25 г) 24 Другие антибиотики Ванкомицин 15 мг/кг 12 Дозируется по формуле Ко-тримоксазол ** 2-5 мг/кг 6-12 18 24 Не применяют Метронидазол 0,25-0,5 8 8 8 8 Тейкопланин 0,4 24 48 48 72 Фузидиевая кислота 0,5-1,0 8 8 8 8 Хлорамфеникол 0,25-0,75 6 6 6 6 Противогрибковые препараты Амфотерицин В 0,03-0,07 24 24 24 24-36 Итраконазол 0,2-0,6 24 24 24 24 Кетоконазол 0,2 12 12 12 12 Миконазол 0,6-0,8 12 12 12 12 Флуконазол 0,2-0,4 24 24 24 (0,2 г) 48 (0,2 г) Флуцитозин 2,5 6 6 24 (2,5 г) 48 (2,0 г) Противовирусные препараты Ремантадин 0,1 12 12 12 24 (0,1) Ацикловир 5-10 мг/кг 8 8 12 (5-7,5 мг/кг) 24 (5-7,5 мг/кг) Валацикловир 1,0 8 8 12-24 24 (0,5 г) Ганцикловир 5 мг/кг 12 12-24 24 (3 мг/кг) 24 (1,5 мг/кг) Зидовудин 0,2 8 8 8 12 (0,1 г) Индинавир 0,8 8 Нет данных Ламивудин 0,15 12 12 24 (0,1-0,15 г) 24 (0,025-0,05 г) Невирапин 0,2-0,4 24 Нет данных Нельфинавир 0,75 8 « Ритонавир 0,6 12 « Сангинавир 0,6 8 « Ставудин 0,03-0,04 12 12 12 (0,015-0,02 г) 24 (0,015-0,02 г) Фамцикловир 0,5 8 8 12-48 (0,25-0,5 г) 48 (0,25 г) Фоскарнет 60 мг/кг 8 8-12 12 (30 мг/кг) 24 (30 мг/кг) Цидофовир 5 мг/кг 7 дней 7 дней 7 дней (0,5-2,0 мг/кг) 7 дней (0,5 мг/кг)

  * Азитромицин назначается обычно трехдневным курсом по 500 мг 1 раз в сутки.
** Ко-тримоксазол дозируется по триметоприму.
Таблица 4. Дозирование антибиотиков при диализе

Препарат Доза после гемодиализа, г Доза во время перитонеального диализа, г Интервал дозирования во время перитонеального диализа, ч Пенициллины Азлоциллин 2,0-4,0 2,0-4,0 – Амоксициллин 0,25-0,5 0,25 12 Амоксициллин/ клавуланат 0,25 025 12 Ампициллин 0,5-2,0 0,25-0,5 12 Ампициллин/ сульбактам 3,0 – – Бензилпенициллин 0,5 млн ЕД 0,5 млн ЕД 6 Мезлоциллин 2,0-3,0 3,0 12 Оксациллин 0,5-2,0 0,5-2,0 – Пиперациллин 1,0 3,0 8 Пиперациллин/ тазобактам 2,5 2,5 8 Тикарциллин/ клавуланат 3,2 3,2 12 Феноксиметил- пенициллин 0,25 – – Оральные цефалоспорины Цефаклор 0,25-0,5 – – Цефадроксил 0,5-1,0 – – Цефалексин 0,25-1,0 – – Цефиксим Не применяется Цефподоксим-проксетил 0,1-0,4 – – Цефуроксим-аксетил 0,25-0,5 – – Парентеральные цефалоспорины Цефамандол 0,5-1,0 – – Цефазолин 0,5-1,0 0,5 12 Цефепим 1,0-2,0 1,0-2,0 48 Цефотаксим 0,5-2,0 – – Цефокситин 1,0-2,0 – – Цефтазидим 1,0 0,5 24 Цефтизоксим 1,0-2,0 3,0 48 Цефтриаксон 0,5-2,0 0,5-2,0 24 Цефуроксим 0,75 – – Монобактамы Азтреонам 1,0 1,0 24 Карбапенемы Имипенем 1,0 – – Меропенем 1,0 – – Макролиды Азитромицин 0,5 0,5 – Рокситромицин 0,15 0,15 – Эритромицин:      онование 0,25-0,5 0,25-0,5 –      стеарат 0,25-0,5 0,25-0,5 –      этилсукцинат 0,4 0,4 –      лактобионат 0,5-1,0 0,5-1,0 – Линкосамиды Клиндамицин 0,15-0,3 0,15-0,3 – Фторхинолоны Левофлоксацин внутрь 0,125 0,125 24 Левофлоксацин внутривенно 0,125 0,125 24 Офлоксацин внутрь 0,1 0,1 24 Офлоксацин внутривенно 0,1 0,1 24 Ципрофлоксацин внутрь 0,25 0,5 6 Ципрофлоксацин внутривенно 0,20 50 мг на 1 л диализата 6 Другие антибиотики Ванкомицин 1,0 в неделю 0,5-1,0 в неделю – Тейкопланин 0,8, а затем 0,4 в неделю 20 мг на 1 л диализата – Ко-тримоксазол 2-5 мг/кг 2-5 мг/кг 48 Метронидазол 0,25-0,5 0,25-0,5 – Хлорамфеникол 0,25-0,75 0,25-0,75 – Противогрибковые препараты Амфотерицин В 0,03-0,07 – – Интраконазол 0,2-0,6 0,2-0,6 – Кетоконазол 0,2 0,2 – Миконазол 0,6-0,8 0,6-0,8 – Флуконазол 0,2 – – Флуцитозин 2,5 – – Противовирусные препараты Ацикловир 5-10 мг/кг – – Зидовудин 0,1 0,1 12

 

В статье использованы материалы статьи: Л.С. Страчунский, Н.Н. Судиловская, А.Н. Шевелев Правила дозирования антибиотиков у пациентов с нарушенной функцией почек. Методические рекомендации для клиницистов.