НПВП - нежелательные реакции

История применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) составляет более 100 лет. Данная группа препаратов относится к числу наиболее востребованных и часто применяемых лекарственных средств. Их высокая эффективность хорошо известна не только из клинического опыта врачей (и пациентов), но и доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам доказательной медицины. Например, по данным опроса, проведенного в нескольких странах Западной Европы среди врачей общей практики, ревматологов и пациентов, НПВП выписывают более 80% врачей общей практики 

Общая характеристика НПВП, наиболее часто используемых в России, представлена в таблице 1.

Таблица 1
Общая характеристика НПВП, наиболее часто используемых в России

Препарат	T max	T1/2	Доза, мг	Длительность действия, ч	Высшая суточная доза, мг
Аспирин	1-2	2,5	500-1000	4-6	3000
Диклофенак	2	1-2	50-100	8-12	150
Ибупрофен	1,5	2,5	200-400	6-8	2400
Индометацин	1-2	4,5	25-100	6-12	200
Напроксен	1-2	15	250-1000	12	1250
Мелоксикам*	5-6	20	7,5-15,0	24	15
Нимесулид*	1-3	2,5	100-200	12	400
Целекоксиб*	2-5	4	100-400	12-24	400

* Являются селективными ингибиторами ЦОГ-2 

Прием НПВП увеличивает риск развития желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язвы более чем в 4 раза (С). Кровотечение и перфорация слизистой ЖКТ возникают примерно у 1 из 100 больных, регулярно принимающих НПВП, и являются непосредственной причиной смерти примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Развитие НПВП-индуцированных язв в ряде случаев может протекать бессимптомно («немые язвы»). По данным РКИ, язвы выявляются у 15–40% и более больных, регулярно принимающих НПВП неселективного ряда в течение не менее 6 мес. Риск развития серьезных осложнений в ряду НПВП нарастает следующим образом: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин. Для большинства НПВП риск ЖКК становится максимальным в среднем к 84 дню лечения, для индометацина – в течение первых 7 дней. Наличие клинических признаков развития серьезных ЖКТ-осложнений требует незамедлительной консультации хирурга, при необходимости – врача-реаниматолога. Эндоскопическими особенностями НПВП-гастропатии, позволяющими дифференцировать ее от язв, ассоциированных с H. Pylory, являются: преимущественная локализация в антральном отделе желудка, а также умеренно или минимально выраженные признаки воспаления слизистой оболочки. В случае выявления признаков кишечного кровотечения или железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины (НПВП-гастропатии, поражения толстого кишечника и др.), показано обследование, направленное на выявление патологии тонкого кишечника. Важнейшие факторы риска развития НПВП-гастропатии суммированы в таблице 2. 

В настоящее время исследования, доказывающие преимущество какого-либо НПВП над другими отсутствуют. В связи с этим выбор препарата определяется прежде всего его безопасностью в конкретных клинических условиях. Даже кратковременный прием НПВП у определенной части больных может приводить к развитию серьезных побочных эффектов. Наиболее частые нежелательные эффекты НПВП – поражение ЖКТ (10-50%), нарушение агрегации тромбоцитов, нефротоксичность (1-5% у пожилых пациентов 5-15%), отрицательное влияние на систему кровообращения (1-5%) – являются класс–специфическими и связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ–1). Другие побочные эффекты встречаются реже и, вероятно, не связаны ЦОГ–1. Наиболее часто нежелательные реакции возникают у лиц пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, почечная недостаточность и др.* Являются селективными ингибиторами ЦОГ-2 

Таблица 2
Факторы риска развития НПВП-гастропатии

Факторы риска	Относительный риск развития серьезных ЖКТ-осложнений
Наличие язвенного анамнеза Одновременный прием НПВП различных групп (включая низкие дозы аспирина) Прием высоких доз НПВП Прием антикоагулянтов Пожилой возраст (старше 70 лет) Прием высоких доз ГКС	13,3 9,0 7,0 6,4 5,6 2,2

В качестве гастропротекторов доказана эффективность назначения синтетических простагландинов и ингибиторов протонной помпы. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов эффективны для лечения НПВП-индуцированных язв и эрозий 12-ти перстной кишки, но не желудка. Ингибиторы протонной помпы более эффективны чем блокаторы гистаминовых рецепторов и мизопростол. Длительность приема курсовой дозы должна быть не менее 4 недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12 недель. Продолжительность приема «гастропротектора» должна соответствовать продолжительности курса приема НПВП. Применение ретардных форм, свечей и кишечно-растворимых таблеток не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. 

Повышение риска развития кардиоваскулярной патологии является класс-специфичным. По данным Scott P. и сотр. (2006), представивших метаанализ данных 12 наблюдательных исследований по типу «случай–контроль», относительный риск развития острого инфаркта миокарда на фоне приема всех НПВП составляет 1,14 (0,88–1,49), напроксена – 1,13 (0,98–1,29), целекоксиба – 1,17 (0,97–1,42), ибупрофена – 1,19 (1,05–1,35), диклофенака – 1,42 (1,23–1,64) и рофекоксиба – 1,61 (1,34–1,94). Индометацин, пироксикам и напроксен в среднетерапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе) снижают эффективность бета-блокаторов, диуретиков (фуросемид, гипотиазид), ингибиторов АПФ, в меньшей степени – блокаторов кальция. 

Использование неселективных НПВП (индометацин, ибупрофен, пироксикам, пиразолоны, аспирин) и ненаркотических анальгетиков (анальгин, фенацетин, парацетамол) является второй (после антибиотиков) по частоте причиной, вызывающей развитие острых нефропатий. Наиболее тяжелым и жизнеугрожающим является развитие НПВП-индуцированной острой почечной недостаточности (ОПН) и/или острого интерстициального нефрита. У 30% пациентов с ХПН ее развитие может быть связано с приемом НПВП. Факторами риска гемодинамической НПВП–индуцированной ОПН являются: гиповолемия (сердечная недостаточность, диуретики, сепсис, нефротический синдром и др.), пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и гипонатриемия. 

Диклофенак 

Несмотря на то, что номинально диклофенак относится к описанной выше группе НПВП неселективного ряда, данный препарат требует отдельного упоминания вследствие наибольшего числа ошибок, допускаемых врачами. Длительность приема препарата в дозе 75-150 мг/сутки не должна превышать 10 дней. Учитывая высокий риск развития гастропатий, целесообразно сопутствующее назначение гастропротекторов, особенно у пожилых пациентов. У пациентов с ХПН обязателен динамический (не реже одного раза в 3-4- месяца) контроль уровня азотистых шлаков, калия, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), контроль артериального давления (АД). 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 

Падение популярности этой группы препаратов привело к впечатляющему снижению частоты их назначения, последовавшее вслед за утверждениями их высокой опасности для больных, имеющих высокий риск развития сердечнососудистых катастроф. Все это вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к хаосу в стереотипах назначения НПВП. Вместе с тем высокая эффективность этой группы препаратов при воспалении распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в области центральной нервной системы, органов дыхания, мочеполовой системе, канцерогенез и, как это ни удиительно, сердечно-сосудистой системы. По выраженности анальгетического эффекта доказано превосходят парацетамол. Обладают наименьшим риском в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ, реже вызывают ЖКК (примерно на 50%), язвы желудка и 12-ти перстной кишки, поражения толстого кишечника. Несмотря на это, меры предосторожности при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 не отличаются от таковых при использовании традиционных НПВП. Назначение этих препаратов показано во всех случаях, когда пациент нуждается в проведении противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет как минимум один фактор риска развития НПВП-гастропатии. Метаанализ 138  рандомизированных исследований показал, что частота развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных НПВП и селективных блокаторов ЦОГ-2. Более того, эпидемиологические исследования случай–контроль вывили увеличение риска развития инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные НПВП. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих НПВП не важно какой группы, следует считать класс-специфическим эффектом, характерным для всей группы препаратов в целом. При длительном использовании препаратов данной группы необходимо учитывать физиологическую роль ЦОГ-2 в синтезе простагландинов (заживление язв), простациклина эндотелием сосудов, «адаптивной цитопротекции» клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек, репарации переломов костей скелета. Также необходимо учитывать, что прием препаратов в дозах, превышающих терапевтические, ведет к потере селективности и нарастанию частоты побочных эффектов. 

Список литературы 

Ревматология. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л.Насонова. ГЭОТАР–Медиа. 2006
Е.Л.Насонов, Л.Б. Лазебник, В.Ю.Мареев и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.2006.
Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: 1302–8.
Singh G et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. III): 85.
Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные). Терапевт архив, 2001;5:5761