Ревматоидный артрит: Метотрексат vs Арава

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. 

По данным Всемирной организации здравоохранения РА уже давно превратился из медицинской в социально-экономическую проблему XXI века. Основанием для подобного вывода послужили следующие факты. 

РА – широко распространенное заболевание – им страдает более 1% населения Земли. Через 12-15 лет от начала заболевания примерно 70% пациентов теряют трудоспособность, а треть становится полными инвалидами. При этом 75% больных становятся инвалидами в до пенсионном возрасте – женщины до 44 лет, а мужчины до 49 лет. Жизненный прогноз пациентов с РА столь же неблагоприятен, как и при онкологических заболеваниях (лимфогранулематоз IV стадии), инсулин-зависимом сахарном диабете, инсульте и трехсосудистом поражении коронарных артерий. Средняя продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость при системных вариантах этого заболевания не превышает 50%. 

Абсолютно доказанным считается и другой неутешительный факт - при РА отмечено 2-х кратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с общей популяцией, и более того показатели сердечно-сосудистой летальности больных РА оказались выше, чем в такой классической группе риска, как больные сахарным диабетом. Примечательно, что увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с тяжестью суставного синдрома и серопозитивностью по ревматоидному фактору, а не с классическими (гипертония, курение, гиперлипидемия, диабет и др.) факторами риска развития атеросклероза. 

Экономический ущерб, причиняемый РА, сопоставим с затратами на лечение ишемической болезни сердца (включая операции АКШ) и опухолевых заболеваний. Так по данным, Национального института здоровья США в 1995 году на заболевание суставов в этой стране потрачено 82,4 млрд. долларов. В Западной Европе стоимость 1-го больного РА равняется 15 000 евро/год. 

Поскольку этиология РА неизвестна - это делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии, нацеленной, в идеале, на излечение от страдания. Накопленные знания о механизмах развития воспаления и аутоиммунитета послужили основанием для разработки концепции ранней (не позднее 3-х месяцев от дебюта артрита) и агрессивной «патогенетической (базисной) терапии» - лечение цитостатическими препаратами (метотрексат, лефлюнамид, циклофосфан), пришедшими в ревматологию, в основном, из онкологии со всеми их очевидными достижениями и не менее явными недостатками. 

За последние 10 лет современная ревматология совершила огромный рывок в разработке и внедрении в клиническую практику новейших базисных противоревматических препаратов, что привело к существенному улучшению качества жизни, отдаленного прогноза, а, следовательно, - увеличению выживаемости пациентов. С 1985 года и до настоящего времени «золотым» стандартом лечения ревматоидного артрита (РА) остается метотрексат (МТ). Несомненными достоинствами данного препарата, пришедшего в ревматологическую практику из онкологии, являются высокая эффективность (до 65%) и относительно хорошая переносимость у большинства пациентов. Дальнейший прогресс в разработке новых высокоэффективных базисных препаратов привел к созданию лефлуномида (Арава, Aventis) – первого препарата, специально созданного для лечения ревматоидного артрита. 

В отличие от МТ, преимущественно влияющего на пуриновый метаболизм, основное действие лефлуномида связано с подавлением синтеза пиримидинов. Напомним, что по химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом – малононитриламидом («терифлуномид», А77-1726), составляющего более 95% препарата в кровяном русле. Метаболит А77-1726 угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению целого ряда иммуновоспалительных каскадов: торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1 фазе клеточного цикла; блокированию стимулирующего действия провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IFN-γ); уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами; повышению продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов и ряду других эффектов. В отличие от метотрексата, А77-1726 не влияет на механизмы фагоцитоза человека, не подавляет синтез интерлейкина-6 (что проявляется лишь умеренным снижением уровней СОЭ и С-реактивного белка на фоне терапии), не снижает продукцию интерлейкина-4 или рецепторов интерлейкина-2. Таким образом, многоплановость фармакологической активности препарата, наличие иммуномодулирующих механизмов, наряду с отсутствием прямого цитотоксического действия, не позволяют отнести его к классическим цитостатикам. 

Эффективность и безопасность лефлуномида в популяции пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом доказана в ходе целого ряда многоцентровых контролируемых исследований. Наиболее крупное многоцентровое рандомизированное плацебо-контроллируемое исследование (РКИ), сравнившее эффективность метотрексата (7,5-15 мг/нед.) и лефлуномида (100 мг/сутки в течение первых 3-х дней, затем ежедневно по 20 мг/сутки), проведено в США (контролируемое Food and Drug Administration, FDA), в 1999 году и включало в себя 482 пациента (Protocol US301). Анализ эффективности терапии, проведенный к концу 52-й недели приема препаратов, показал, что при сравнимой частоте отмен из-за нежелательных реакций (22% в группе лефлуномида, и у 10,4% получавших МТ), эффективность лефлуномида по крайней мере не уступает МТ (достоверный ответ по критериям ACR20 отмечался у 52% пациентов, принимавших лефлуномид и 46% в группе метотрексата). Оценка рентгенологического прогрессирования деструкции суставов также не выявила статистически значимого различия между МТ и лефлуномидом. Следует особо подчеркнуть отсутствие значимого гепатотоксического влияния лефлуномида, о чем свидетельствуют результаты анализа национальных баз данных США (FDA) и стран западной Европы (EMEA), специально посвященному данному вопросу. Результаты исследований, изучавших эффективность комбинированной терапии лефлуномида с МТ доказали отсутствие достоверного нарастания частоты побочных эффектов. Тем не менее, данные литературы [1-4] и собственный клинический опыт наблюдения свидетельствуют о необходимости более тщательного мониторирования возможного развития нежелательных реакций у таких пациентов. Учитывая множественность и уникальность механизмов действия лефлуномида, обосновывающих теоретическую возможность усиления антипролиферативного и противовоспалительного эффекта препарата при использовании его в сочетании с блокаторами TNF-α, представляют особый интерес сообщения об эффективности подобной комбинации, не уступающей в эффективности комбинации с метотрексатом. Преимущественное влияние лефлуномида на Т-клетки позволяет предположить потенциальную эффективность сочетанного использования с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), что, однако, требует проведения соответствующих дополнительных исследований. 

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что лефлуномид, соответствующий всем международным критериям базисного противоревматического препарата, наряду с метотрексатом занял достойное место в лечении больных с активным ревматоидным артритом и псориатической артропатией. 

Список использованной литературы (основной):
American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:328-346.
Scott DL, Symmons DP, Coulton BL, Popert AJ: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987, 1:1108-1111.
Pinkus T, Callahan LF: Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously – predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol 1986, 13:841-845.
Yelin E, Wanke LA: An assessment of the annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis: the impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum 1999, 42:1209-1218.
Strand V, Cohen S, Schiff M et al.: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2542-50.
Cohen S, Cannon Gw, Schiff M et al.: Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate.  Arthritis Rheum. 2001; 44: 1984-1992.
Sharp Jt, Strand V, Leung H, Hurley F,  Loew-Friedrich I: Treatment with leflunomide shows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. ArthritisRheum. 1999; 43: 1345-51.
Reece Rj, Kraan Mc, Radjenovic A et al.: Comparative assessment of leflunomide иand methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. Lancet 1999; 353: 259-66.
Ta KT, Cartwright V, Michaud K, Woolfe F. Safety data comparing combination therapy of leflunomide plus methotrexat to keflunomide alone; a five–year prospective study. The 69th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2004; 388
Chung C, Mallon C, Spady B, Russel AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis. 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. 2003; 793
Scarpa R, Manguso F, Orient A et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. An italian pilot study. Arthritis Rheum. 2001; 44 (suppl 9): S 92.
Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum. 2004; 50 (6): 1939–1950.
Zink A , Listing J , Kary S , Ramlau P , Stoyanova-Scholz M , Babinsky K , et al. Treatment continuation in patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann. Rheum. Dis. 2005;64:1274-9.
Kalden JR, Antoni C, Alvaro–Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 1620–1631