Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН)

Быстропрогрессирующий (злокачественный, подострый) гломерулонефрит (БПГН) является наиболее тяжелой формой поражения почек. Это клинико-морфологический синдром, вариант течения различных гломерулонефритов с быстрым (в течение дней, недель или месяцев) развитием почечной недостаточности. Подобный вариант поражения почек в рамках ревматологических заболеваний может иметь место при системной красной волчанке, грануломатозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, эссенциальной смешанной криоглобулинемии (в том числе, ассоциированной с вирусом гепатита С – HCV), а также при ревматоидном артрите в случае развития вторичного васкулита [1,2]. 

Клиническое определение БПГН основано на оценке темпов ухудшения функции почек – рост креатинина в крови в 2 раза и более каждые 3 месяца. БПГН всегда должен рассматриваться, как ургентное состояние. 

Морфологическая картина БПГН представлена тяжелым диффузным поражением клубочков с экстракапиллярной пролиферацией париетального эпителия капсулы Боумена-Шумлянского и формированием полулуний в 60-90% гломерул. Наблюдаются также фибриноидный некроз сосудистых петель клубочков и тяжелая дистрофия эпителия извитых канальцев. В зависимости от выявленного при иммунофлуоресцентной микроскопии типа свечения антител в биоптатах почек, различают 3 патогенетических типа БПГН: 

Антительный (болезнь или синдром Гудпасчера) - обусловлен выработкой антител к базальной мембране клубочков, линейный тип свечения). 

Иммунокомплексный – характеризуется обнаружением депозитов иммунных комплексов в мезангии и стенках капиллляров почечного клубочка. 

Мало(пауци)иммунный - свечение при иммунофлуоресцентной микроскопии не обнаруживается. Почечное поражение определяется клеточными иммунными реакциями, индуцируемыми антителами к цитоплазме нейтрофилов (ANCA). 

Третий тип БПГН представляет основной механизм поражения почек при некротизирующих васкулитах (грануломатоз Вегенера, микроскопический полиангиит), к нему относится более половины всех случаев БПГН [3, 4, 5]. Иммунокомплексный вариант БПГН (2 тип)  развивается при наличии субстрата для образования иммунных комплексов, в качестве такового выступают антитела к ДНК при СКВ, криоглобулины при HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии, РФ при ревматоидном васкулите, IgA в случае тяжелого течения пурпуры Шенлейна-Геноха [6,7]. Хотя синдром Гудпасчера не относится к числу ревматологических заболеваний, первый тип поражения почек (антитела к базальной мембране) встречается достаточно часто, обычно – в сочетании с другими механизмами (иммунокомплексным или пауцииммунным). Частота 1 и 2 типов БПГН примерно одинакова – 20-25% [8]. 

Клиническая картина. 

Характерно острое начало заболевания с развитием нефритического синдрома - повышение АД, макрогематурия, олигурия, отеки, возможна люмбалгия. Уже в первые недели на первый план в клинической картине выходит быстропрогрессирующая почечная недостаточность с нарастающей азотемией и анемией. Другие почечные симптомы БПГН вариабельны. Нефротический синдром (НС) в сочетании с высокой постоянной артериальной гипертензией характерен для поражения почек при волчанке, реже – при васкулитах, а также для МКГН и БПГН при смешанной криоглобулинемии. 

Наиболее часто гломерулонефрит с полулуниями, пауцииммунный по своей иммуногистологической характеристике (иммунофлуоресценция не выявляет ни антител к базальной мембране, ни отложений иммунных комплексов) встречается при ANCA-ассоциированных системных васкулитах. Так, при грануломатозе Вегенера, при средней частоте поражения почек 85% (Walsh M., Jayne D., 2007), БПГН встречается более чем в 55% случаев биопсий, при микроскопическом полиангиите гломерулонефрит развивается у 100% больных, из них БПГН – у 80%. Моноорганный почечный вариант ANCA-ассоциированного ГН ранее рассматривался, как идиопатичекий ГН с полулуниями. Некротизирующее повреждение почечных клубочков связывают с антителами к цитоплазме нейтрофилов, титр которых коррелирует с активностью васкулита и выраженностью почечного поражения – даже после трансплантации почки [9]. 

Нередко биопсия почки при БПГН выявляет сочетанное поражение – классический пауцииммунный нефрит в рамках ANCA-ассоциированного васкулита с обнаружением в крови антител к протеиназе-3 (cANCA), либо к миелопероксидазе (pANCA) сопровождается отложением иммунных комплексов в капиллярах клубочков, либо антителами к базальной мембране. Клинический опыт показывает, что такое сочетанное поражение протекает более тяжело – с более выраженной протеинурией (выше нефротического порога), большим нарушением азотовыделительной функции почек, худшим прогнозом [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. 

Иммунокомплексный БПГН при системной красной волчанке выявляется у 30% больных  с гломерулонефритом (при частоте гломерулонефрита 80%), при пурпуре Шенлейна-Геноха – менее четверти биопсий почек (с общей частотой ХГН 50%), при криоглобулинемическом васкулите – около 25% биопсий (ХГН – у 62%)(Walsh M., Jayne D., 2007). Обнаружение полулуний при биопсии почки у пациентов с СКВ, подтверждающее клиническую картину быстропрогрессирующего нефрита, является основанием для назначения максимально активной терапии [1, 2, 3]. 

Основной принцип лечения БПГН– максимально активная иммуносупрессивная терапия даже при выраженном ухудшении функционального состояния почек [1]. Риск нежелательных явлений такой терапии меньше, чем вероятность необратимого ухудшения функционального состояния почек с возможностью фатального исхода. Еще до получения результатов биопсии почки необходимо начать пульс-терапию метилпреднизолоном (15 мг/кг). Циклофосфамид в сверхвысоких дозах (2,5 мг/кг в сутки per os, либо внутривенное введение 15-20 мг/кг с поправкой на уровень креатинина и/или скорость клубочковой фильтрации – с уменьшением дозы в 2 раза при креатинине > 350 мкмоль/л или скорости клубочковой фильтрации 

В дальнейшем пациенты нуждаются в длительной поддерживающей терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и иммунодепрессантами, с заменой циклофосфана на азатиоприн (назначение метотрексата невозможно при почечной недостаточности). Также успешно применяются микофенолата мофетил, мизирибин. Хорошие результаты дает применение внутривенного иммуноглобулина. Обсуждается применение ритуксимаба при ANCA-ассоциированном БПГН [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. 

Список литературы:
1. Нефрология. Национальное руководство. Под редакцией акад. РАМН Н.А.Мухина. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2009.
2. Ревматология. Национальное руководство. Под редакцией акад. РАМН Е.Л.Насонова. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2009. 
3. Я.А.Сигидин, Н.Г.Гусева, М.И.Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани. Москва, «Медицина», 2004.
4. Kawashiri S, Kawakami A, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Ichinose K, Kamachi M, Tamai M, Arima K, Nakamura H, Kita M, Ida H, Origuchi T, Eguchi K.  A case of microscopic polyangiitis relapsed with diffuse alveolar hemorrhage and rapidly progressive glomerulonephritis. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2009 Jun;32(3):189-94. 
5. Chen M, Yu F, Zhang Y, Zhao MH. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis in older patients. Medicine (Baltimore). 2008 Jul;87(4):203-9. 
6. Rutgers A, Slot M, van Paassen P, van Breda Vriesman P, Heeringa P, Tervaert JW. Coexistence of anti-glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase-ANCAs in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2005 Aug;46(2):253-62.
7. Kitaura K, Miyagawa T, Asano K, Oouchi S, Miki T, Fujisawa T, Ishida K. Mixed connective tissue disease associated with MPO-ANCA-positive polyangiitis.  Intern Med. 2006;45(20):1177-82. Epub 2006 Nov 15 
8.  Yamazaki C, Arai S, Tamura Y, Suzuki Y, Nakajima H, Kojima K, Uchida S Case of rapidly progressive glomerulonephritis with anti-glomerular basement membrane antibody in the course of MPO-ANCA-associated pachymeningitis. Nippon Jinzo Gakkai Shi. 2009;51(4):490-5. 
9. Oka K, Moriyama T, Izumi M, Sugiura T, Nakamura H, Nagatoya K, Toki K, Kyo M, Kokado Y, Takahara S, Okuyama A, Imai E, Hori M. A case of relapse of C-ANCA-associated glomerulonephritis in post-transplant patients. Clin Transplant. 2000;14 Suppl 3:33-6.
10. Harper L, Savage CO.  ANCA-associated renal vasculitis at the end of the twentieth century - a disease of older patients. Rheumatology (Oxford). 2005 Apr;44(4):495-501. 
11. Neumann I, Regele H, Kain R, Birck R, Meisl FT. Glomerular immune deposits are associated with increased proteinuria in patients with ANCA-associated crescentic nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2003 Mar;18(3):524-31.
12. Haas M, Eustace JA.  Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases. Kidney Int. 2004 Jun;65(6):2145-52.
13. Belmont HM. Treatment of ANCA-associated systemic vasculitis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2006;64(1-2):60-6.
14. Tokunaga M, Tamura M, Kabashima N, Serino R, Shibata T, Matsumoto M, Miyamoto T, Miyazaki M, Furuno Y, Fujimatsu S, Muta T, Takeuchi M, Abe H, Okazaki M, Otsuji Y. A case report of steroid-resistant antineutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis successfully treated by mizoribine in a hemodialysis patient. Ther Apher Dial. 2009 Feb;13(1):77-9. 
15. Kokolina E, Alexopoulos E, Dimitriadis C, Vainas A, Giamalis P, Papagianni A, Ekonomidou D, Memmos D.  Immunosuppressive therapy and clinical evolution in forty-nine patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis.  Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1051:597-605.
16. Walsh M, James M, Jayne D, Tonelli M, Manns BJ, Hemmelgarn BR. Mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis.  Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Sep;2(5):968-75. Epub 2007 Aug 8. 
17. Sun Q, Cheng D, Wen J, Chen J, Gong D, Liu Z, Li L. Successful renal transplantation in a patient with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis: effect of early plasma exchange and mycophenolate mofetil.Transplant Proc. 2008 Dec;40(10):3764-6. 
18. Arahata H, Migita K, Izumoto H, Miyashita T, Munakata H, Nakamura H, Tominaga M, Origuchi T, Kawabe Y, Hida A, Taguchi T, Eguchi K. Successful treatment of rapidly progressive lupus nephritis associated with anti-MPO antibodies by intravenous immunoglobulins.Clin Rheumatol. 1999;18(1):77-81.