Лечение болезни Крона (часть 2)

Препараты, содержащие метотрексат

Препараты, содержащие метотрексат, является эффективными средствами достижения ремиссии и предотвращения рецидивов при болезни Крона. Они применяются у пациентов с непереносимостью средства, содержащего азатиоприн/6-MP, а также при резистентности к терапии тиопуринами.

Эффективность

Применение препаратов, содержащих метотрексат, внутримышечно позволяет индуцировать ремиссию у 39% пациентов. У 65% из них удается достичь длительного эффекта. При введении лекарства в более низких дозах, а также при его приеме в форме таблеток ремиссия не наступает. В рамках поддерживающей терапии многие пациенты предпочитают принимать препарат в таблетках.

Биодоступность препарата, содержащего метотрексат, при его пероральном приеме у пациентов с болезнью Крона варьируется в широких пределах, поэтому в случаях, когда проводится таблетированная поддерживающая терапия, состояние пациента следует тщательно контролировать на предмет возможного перехода заболевания в активную фазу.

Побочные явления

При приеме препарата, содержащего метотрексат, наблюдаются преимущественно побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в 10-18% случаев побочное действие лекарства становится причиной прекращения терапии. Прием препаратов фолиевой кислоты позволяет уменьшить побочные явления со стороны ЖКТ. Используется несколько режимов дозирования фолиевой кислоты. Ее можно принимать 1 раз в неделю, причем временной интервал между введением препарата, содержащего метотрексат, и приемом фолиевой кислоты должен составлять 2-3 дня. В некоторых медицинских центрах отдается предпочтение методу «фолатного сэндвича»: препарат фолиевой кислоты принимается на протяжении 3 дней до введения метотрексата и 3 дней после.

При приеме препаратов, содержащих метотрексат возникают следующие побочные явления:

• рвота, диарея, тошнота, стоматит;
• токсическое действие на печень;
• гиперчувствительный пневмонит;
• токсическое действие на костный мозг.

Метотрексат противопоказан при беременности.

Мониторинг в процессе лечения

• Печеночные пробы и общий анализ крови 1 раз в 2 недели на протяжении 2 месяцев, а затем ежемесячное исследование крови на протяжении 2 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки, определение газов крови и исследование функции легких при затруднениях дыхания без явных причин или упорном кашле.

Средства, содержащие инфликсимаб и адалимумаб

Средства, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, — препараты моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО) с сильным противовоспалительным действием. При воспалительной болезни кишечника ФНО-альфа играет важную роль в воспалительном процессе.

Препараты, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, схожи в отношении эффективности и побочных эффектов, но режим дозирования у них разный. Кроме того, средства, содержащие адалимумаб, в отличие от препаратов, содержащих инфликсимаб, могут вводиться пациентом самостоятельно.

Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence) рекомендует применять средства, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, при болезни Крона тяжелой степени в активной стадии, устойчивой к стандартному лечению (включая иммунодепрессивную и/или кортикостероидную терапию), а также при непереносимости стандартной терапии и при наличии противопоказаний к ней.

Препараты, содержащие инфликсимаб и адалимумаб, целесообразно применять при:

• плохо поддающейся лечению болезни Крона с сужением просвета кишечника;
• стероидозависимых формах болезни Крона;
• плохо поддающихся лечению свищевых формах болезни Крона;
• наличии системных проявлений болезни Крона;
• анкилозирующем спондилоартрите и сакроилеите;
• гангренозной пиодермии;
• при увеите на фоне болезни Крона;
• при метастатической форме болезни Крона.

Побочные явления

Нарушения, связанные с выработкой антител к препарату антител к ФНО (для противодействия таким состояниям одновременно вводится средство, содержащее азатиоприн или метотрексат):

• острая инфузионная реакция;
• замедленная инфузионная реакция (сывороточноподобная реакция);
• утрата эффективности терапии.

Также могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

• Инфекция: небольшое повышение частоты возникновения оппортунистических инфекций отмечается у пациентов, одновременно принимающих иммунодепрессанты.
• Реактивация туберкулеза: перед началом терапии проводится скрининг пациентов (выполняется рентгенография грудной клетки, кожная туберкулиновая проба).
• Злокачественная опухоль: при применении препаратов антител к ФНО для лечения болезни Крона повышенный риск малигнизации не выявлен, однако он был установлен при проведении такой терапии у пациентов с ревматоидным артритом— механизм действия этих препаратов таков, что их не следует использовать при наличии злокачественного процесса.

Эффективность

Болезнь Крона с сужением просвета кишечника: у 44% пациентов, у которых был зафиксирован начальный положительный эффект терапии препаратом, содержащим инфликсимаб, наблюдалась ремиссия через 30 недель после начала лечения на фоне приема поддерживающих доз инфликсимаба, тогда как в группе, принимавшей плацебо, ремиссия наблюдалась у 21% пациентов. Индукционная терапия средством, содержащим адалимумаб позволила достичь ремиссии через 4 недели у 36% пациентов — соответствующий результат в группе, принимавшей плацебо, составил 12%.

Свищевые формы болезни Крона: в исследовании ACCENT II полный ответ на терапию препаратом, содержащим инфликсимаб, наблюдался у 36% пациентов, получавших лекарство, тогда как в группе, принимавшей плацебо, соответствующий результат составил 19%.

Гангренозная пиодермия: в плацебо-контролируемом исследовании положительный эффект приема препарата, содержащего инфликсимаб был зафиксирован у 46% пациентов, соответствующий результат в группе, принимавшей плацебо, составил 6%.

Наилучшие результаты достигаются в следующих случаях:

• при повышенном уровне C-реактивного белка;
• при поражении только толстой кишки;
• при отсутствии стеноза.

Поддерживающая терапия препаратом антител к ФНО обеспечивает следующее:

• снижение частоты осложнений;
• снижение частоты случаев госпитализации;
• снижение частоты хирургических вмешательств.

Увеличивается количество данных, свидетельствующих о том, что препараты антител к ФНО изменяют клиническое течение болезни Крона. В последнее время в исследованиях большое внимание уделяется применению таких лекарств на ранних стадиях этого заболевания.

Беременность и лактация

Прием препаратов, содержащих инфликсимаб и адалимумаб, по-видимому, не представляет опасности при беременности - повышенный риск пороков развития плода не выявлен. Прием средства, содержащего инфликсимаб, можно прервать в третьем триместре беременности, поскольку в этот период он способен проходить через плаценту. Препарат, вероятно, не представляет опасности для здоровья младенца при кормлении грудью, однако данных о том, попадает ли он в материнское молоко, имеется мало, а отдаленные последствия его приема в период кормления грудью неизвестны. В связи с этим, вероятно, предпочтительнее рекомендовать отказ от грудного вскармливания во время приема этого препарата.

Антибиотики

Препараты, содержащие метронидазол или ципрофлоксацин, эффективны при поражении при болезни Крона перианальной области, а также в качестве средств первого ряда. Помимо этого, выявлено, что они дают некоторый эффект при болезни Крона с сужением просвета кишечника в активной стадии. Терапия средствами, содержащими метронидазол, позволяет уменьшить вероятность рецидива заболевания после операции.

Побочные явления

При продолжительном приеме препаратов, содержащих ципрофлоксацин (>6 месяцев), возможен спонтанный разрыв ахиллова сухожилия. При приеме средств, содержащих метронидазол, может возникать дозозависимая необратимая периферическая невропатия. Оба антибиотика желательно не принимать дольше 3 месяцев, при возникновении каких-либо признаков нежелательных явлений прием лекарства следует прекратить.

Лечебное питание

Есть данные о том, что полное энтеральное питание (с введением питательной смеси через рот или назогастральный зонд), а также пищевые добавки для перорального приема индуцировали ремиссию у 53-80% пациентов с болезнью Крона в активной стадии. Вероятно, наибольший эффект дают питательные смеси с низким содержанием длинноцепочечных триглицеридов. Однако в сравнительных исследованиях не удалось продемонстрировать различия между элементными и стандартными полимерными смесями в отношении способности индуцировать ремиссию. Механизм действия лечебного питания в данном случае неясен, однако предполагается, что в нем играет важную роль кишечная микрофлора.

При болезни Крона назначение энтерального питания может быть целесообразно в следующих случаях:

• при резистентных к терапии формах заболевания — в качестве дополнения к основной терапии;
• при выраженных побочных реакциях на кортикостероиды, иммунодепрессанты, а также средства, содержащие инфликсимаб;
• в качестве альтернативы кортикостероидной или иммунодепрессивной терапии — у пациентов, желающих начать лечение с других видов терапии.

Недостатки энтерального питания:

• ранние рецидивы заболевания после прекращения терапии;
• соблюдение режима терапии преимущественно взрослыми пациентами;
• меньший эффект по сравнению с кортикостероидной терапией (согласно данным исследований обо всех больных, которым были назначены эти виды терапии);
• относительно высокая стоимость.